明洪武二十二年（1389年） 胶水县升为平度州，领潍县、昌邑二县，胶水之名废。平度之名于1400年后重新启用，但平度州的辖境与西汉平度县大不相同。此后，莱州府平度州历明、清两代近600年不变。
明成化、弘治、正德年间（1464～1521年） 州人评出平度八景：豹竹云台、荆坡雪梅、云山翠竹、大泽晴云、门村漱玉、圣水浮金、宁冢双松、采村烟柳。毛宗鲁、官廉、官贤都有咏八景诗，为现存最早的平度人写境内山川的诗作。
明世宗嘉靖五年（1526年） 平度人崔廷槐、傅汉臣、李学诗同科考中进士。出仕后，傅为名御史，李入选翰林，崔久任四川提学。李学诗的《桃花洞记》、崔廷槐的《楼溪记》为现存最早的平度人写州内山川的散文。
嘉靖十四年（1535年） 平度知州郭维渊主持纂修《平度州志》，今仅存官一夔序文一篇。清康熙五年（1666年），知州李世昌主持修《平度州志》。道光二十五年（1845年），知州保忠、邹崇孟先后主持，掖县人李图总纂，重修《平度州志》，于道光二十九年（1849年）付梓。民国二十三年（1934年），省令纂修县志。至1936年11月，《续平度县志》修成。
嘉靖十九年（1540年） 登莱海防道副使王献主持重开胶莱海运，凿通胶州马家濠，开通由江淮经胶莱河北上直沽的商路，平度及有关州县受益。嘉靖二十年（1541年），全面疏浚胶莱河，引张鲁河、白河、现河、五龙河诸水以增加胶莱河水势。“设九闸，置浮梁，建官署以守”，但“分水岭难通者三十余里”，未竟而罢。
明毅宗崇祯五年（1632年） 登州军官孔有德、李九成自1631年冬在鲁北吴桥发动叛乱，于本年3月破平度，知州陈所闻、吏目房增伟殉难。叛军在平度肆意焚掠屠戮，南达胶莱河畔窝铺村，长达半年。
清圣祖康熙七年（1668年） 6月，地震，声如雷，裂缝涌黑沙，城郭有震塌处。7月、8月复震。咸丰三年（1853年），正月，天气昏暗，雨灰有火药气；2月慧星出现；3月、5月地震。
康熙五十一年（1712年） 始定丁赋，以康熙五十年平度州之61061丁为额，其后“滋生人丁永不加赋”。
清世宗雍正十二年（1734年） 调整山东政区为10府9州108县，平度州改为散州，不再领县，隶属莱州府。是年，将前明遗留下来的军屯完全并入所在州县。鳌山卫、大嵩卫、浮山所共30屯，划归平度州。
清德宗光绪九年（1883年） 山东候补道李宗岱，请准在平度旧店设矿务局，引进西方技术开采金矿。
光绪十三年（1887年） 基督教浸信会牧师美国人慕拉第（女）来平度传教。嗣后，浦其维、谢万禧、张义集、蓝戴礼、娄约翰等相继来平度。光绪二十二年（1896年），浸信会在州城西关设教会医院。光绪二十六年（1900年），义和拳兴起，捣毁教会医院。光绪二十七年（1901年），美国传教士娄约翰以教会医院事勒索赔款，计银1.25万两，其中被控民户负担6350两。
光绪十八年（1892年） 平度州全州人口103万，耕地不足300万亩，粮食平均亩产不过100斤，人与地矛盾突出，有人口外徙东北三省。
光绪二十八年（1902年） 美国传教士谢万禧、张义集夫妇，在平度城南关创办知务中学（平度一中前身）和义集女校，是为平度最早的现代中小学。光绪二十九年（1903年），平度胶东书院改建为高等小学堂，校址在西关考院，为当时平度设备最完善的高级小学。民国元年，平度简易师范讲习所成立，后发展成为男女两所简易师范。
清穆宗同治、清德宗光绪年间（1862～1908年）平度农业经济要事：花生种植面积扩大，榨油作坊遍及城乡，每年出口豆油、生油各150万斤。地瓜种植由山区及于平原，成为农民主要食粮之一。瓜干酿酒日多，并行销各地。大泽山葡萄每年外销青岛、烟台三四十万斤。
平度工业经济要事：“洋纱”传入，对原有手工纺线和土机所织“小布”形成打击。光绪末年，州人许崇木或 引进东洋布机织“大布”，一时发展很快，以门村为总汇，行销胶东各县。草编手工业在西北乡盛极一时，织花边和刺绣也较发达，成为农村妇女主要副业。城南大窑、何家楼等10余村庄的陶窑业繁荣，大量烧制盆、罐等日用器具和砖瓦、烟囱等建筑用材，行销平度州及邻县。
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